32. ГИПЕРТИРЕОЗ


Susan Т. Wingo, M.D., Henry B. Burch, M.D.


1. В чем разница между тиреотоксикозом и гипертиреозом? Дайте определение термину автономия по отношению к гиперфункции щитовидной железы.


Тиреотоксикоз

- обобщенный термин, применяемый при наличии повышенных уровней трииодтиронина (T3) и/или тироксина (T4) вследствие разных причин. При этом необязательно, что у пациента должна отмечаться яркая клиническая симптоматика. Гипертиреоз

относится к причинам тиреотосикоза, при котором щитовидная железа продуцирует гормоны в избыточном количестве. Тиреоидная автономия

означает спонтанный синтез и высвобождение тиреоидных гормонов независимо от тиротропного гормона (ТТГ).

2. Что такое субклинический тиреотоксикоз?


Субклинический тиреотосикоз означает, что подъем уровней T3 и/или T4 происходит в пределах нормальных колебаний, который тем не менее приводит к подавлению секреции ТТГ гипофизом до субнормальных значений. Клинические признаки и симптомы часто отсутствуют или неспецифичны.

3. Каковы длительные последствия субклинического тиреотоксикоза?


Некоторые исследования показали связь субклинического тиреотоксикоза с ускоренными потерями костной ткани у женщин в постменопаузе и повышенной частотой предсердных аритмий, включая трепетание предсердий.

4. Перечислите три основные причины гипертиреоза.


1. Болезнь Грэйвса

- аутоиммунная патология, при которой вырабатываются антитела, направленные против рецептора ТТГ, что ведет к постоянной стимуляции щитовидной железы к секреции тиреоидных гормонов. Часто сочетается с такой экстратиреоидной патологией, как офтальмопатия, претибиальная микседема и ти-реоидная акропахия.
2. Токсический многоузловой зоб (ТМУЗ)

обычно возникает при наличии длительного многоузлового зоба, когда отдельные узлы начинают автономно функционировать. У пациентов с мягким или явным ТМУЗ также повышен риск развития йод-индуцированного тиреотосикоза (йод-Базедов эффект) после внутривенного введения контраста или лечения йод-содержащими препаратами, например, амиодароном.
3. Токсическая аденома или автономно функционирующие тиреоидные узлы (АФТУ)

- доброкачественные опухоли, ведущие к избыточной активации ТТГ-рецептора или его аппарата сигнал-трансдукции. Эти опухоли часто приводят к субклиническому тиреотосикозу и имеют склонность к спонтанным кровоизлияниям. АФТУ должны быть более 3 см в диаметре, чтобы достигнуть достаточной секреторной способности для достижения явного гипертиреоза.

5. Назовите другие более редкие причины гипертиреоза?


К более редким причинам гипертиреоза относятся ТТГ-секретирующие аденомы гипофиза; стимуляция ТТГ-рецептора человеческим хорионическим гонадотропи-ном (ХГч) в крайне высоких концентрациях, наблюдаемых в случае хориокарцином у женщин или опухоли из зародышевых клеток у мужчин; struma ovarii (эктопическая продукция тиреоидных гормонов тератомами, содержащими ткань щитовидной железы); резистентность тиреоидных гормонов к ТТГ. Тиреоидит и введение избыточного количества экзогенных тиреоидных гормонов (ятрогенное, неумышленное или тайное) - причины тиреотосикоза, но не гипертиреоза (см. вопрос 1).

6. Какова клиническая картина тиреотосикоза?


Основные симптомы включают сердцебиение, дрожь, бессонницу, трудности в концентрации внимания, раздражительность или эмоциональную лабильность, потерю веса, непереносимость жары, одышку при нагрузке, усталость, частый стул, укорочение продолжительности менструаций, ломкость волос. В редких случаях пациенты наоборот набирают вес, преимущественно, вследствие полифагии, необходимой для покрытия ускоренного метаболизма.

7. Что такое апатичный (в русскоязычной литературе - марантическая форма тиреотосикоза - Прим. ред.) гипертиреоз?


У пациентов пожилого возраста могут отсутствовать типичные адренергические черты, и, наоборот, возникать депрессия и апатия, потеря веса, мерцательная аритмия и застойная сердечная недостаточность.

8. Опишите признаки тиреотосикоза при физикальном обследовании?


У пациентов с гипертиреозом можно отметить тремор, тахикардию, шумы сердца, теплую влажную кожу, гиперрефлексию с быстрой фазой релаксации и зоб (при болезни Грэйвса). Клинические симптомы со стороны глаз обсуждаются в вопросе 9.

9. Какое влияние оказывает гиперпаратиреоз на глаза?


Ретракция век и "гневный" взгляд отмечается при разных причинах тиреотосикоза вследствие повышенного адренергического тонуса. Истинная офтальмопатия характерна только для болезни Грэйвса и возникает в ответ на перекрестное реагирование тиреоидных антител с антигенами на фибробластах, адипоцитах и миоцитах ретро-бульбарных отделов глаза. К наиболее частым проявлениям офтальмопатии относятся проптоз, диплопия и воспалительные изменения, такие, как конъюнктивальная инъекция и периорбитальный отек.

10. Какие лабораторные тесты подтверждают диагноз тиреотоксикоза?


Определение ТТГ при помощи методов второй или третьей генерации- наиболее чувствительный тест для выявления тиреотосикоза. Так как низкий ТТГ может также отмечаться при вторичном гипотиреозе, необходимо проводить определение свободного T4. При нормальном уровне T4 необходимо определение уровня T3 для исключения Т3-тиреотосикоза. Прочие ассоциированные лабораторные изменения могут включать мягкую лейкопению, нормоцитарную анемию, увеличение печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы, мягкую гиперкальциемию и низкие показатели альбумина и холестерина.

11. В каких случаях для диагностики гипертиреоза проводят определение антитиреоидных антител?


Причина гипертиреоза обычно может быть выявлена при сборе анамнеза, физикаль-ном обследовании и радионуклидных исследованиях. Определение антител к рецептору ТТГ целесообразно проводить беременным с болезнью Грэйвса для выявления риска неонатальной тиреоидной дисфункции вследствие трансплацентарного переноса стимулирующих или блокирующих антител. Это также может быть рекомендовано эутиреоидным пациентам с подозрением на наличие эутиреоидной офталь-мопатии и пациентам с переменными периодами гипер- и гипотиреоза в связи с колебаниями уровней блокирующих и стимулирующих рецептор ТТГ антител.

12. В чем заключается разница между сцинтиграфией щитовидной железы и определением захвата йода?


Определение захвата йода с изотопами I-131 или 1-123 применяется для количественной оценки функционального состояния щитовидной железы. Перорально назначаются малые дозы радиоактивного йода с последующей оценкой распределения в щитовидной железе через 6-24 часа. Высокий захват подтверждает гипертиреоз. Сцинтиграфия- двухмерное изображение распределения активности в щитовидной железе. Равномерное распределение у пациентов с гипертиреозом подтверждает болезнь Грэйвса, пятнистое распределение характерно для ТМУЗ, и однофокусное распределение активности, соответствующее положению узла, свидетельствует о токсической аденоме.

13. Как лечить гипертиреоз?


Три главных варианта лечения включают антитиреоидные препараты (АТП), как метимазол и пропилтиоурацил; радиоактивный йод (I-131); оперативное вмешательство. При отсутствии противопоказаний большинство пациентов должно получать бета-блокаторы для контроля числа сердечных сокращений и симптоматической терапии. Большинство тироидологов предпочитают назначение I-131 операции или длительному лечению АТП (В России отдают предпочтение консервативному лечению, при его неэффективности или тенденции к рецидивам заболевания - хирургическое лечение, и на третьем месте - лечение радиоактивным йодом. - Прим. ред.). Пациенткам, получающим лечение I-131, следует избегать беременности, а также они должны быть предупреждены, что пероральные контрацептивы могут не обеспечивать надежной защиты при гипертиреозе, в связи с повышенными уровнями половой гормон-связывающего глобулина и ускоренным выведением контрацептивов.

14. В каких случаях при гипертиреозе показано оперативное вмешательство?


Операция редко является методом выбора при гипертиреозе. Наиболее часто она проводится при наличии "холодного" узла на фоне болезни Грэйвса, при противопоказании к лечению I-131, как в случае беременности, или пациентам с очень большими размерами зоба. Перед проведением оперативного вмешательства пациенты должны достичь эутиреойдного состояния для того, чтобы снизить риск аритмий при вводном наркозе и-риск послеоперационного тиреотосического криза.

15. Применяются ли другие виды воздействия для снижения уровней тирео-идных гормонов?


Да. Неорганический йод быстро снижает синтез и высвобождение T4 и T3- Подавление синтеза тиреоидных гормонов йодом известно, как эффект Wolff-Chaikoff. Однако поскольку через 10-14 дней обычно возникает "ускользание" от этого эффекта, препарат применяется только для быстрой подготовки к оперативному вмешательству или как дополнительная мера при лечении тиреотосического криза. Обычные дозы раствора Люголя составляют 3-5 капель 3 раза в день или разведенного раствора йодида калия по 1 капле 3 раза в день. Было показано, что иподат, пероральное радиографическое контрастное вещество, ингибирует T4-5"-деиодиназную активность, тем самым снижая уровни T3 и T4. Обычные дозы иподата составляют 1 г в день. К другим препаратам, редко применяемым для лечения гипертиреоза, относятся литий, уменьшающий высвобождение тиреоидных гормонов и перхлорат калия, ин-гибирующий захват йода щитовидной железой.

16. Какие препараты блокируют конверсию Т4в T3?


Пропилтиоурацил, пропранолол, глюкокортикоиды, иподат и амиодарон ингибиру-ют периферическую конверсию T4 в T3

17. Насколько эффективны АТП?


Девяносто процентов пациентов, получающих АТП, достигают эутиреойдного состояния без значительных побочных эффектов. Около половины пациентов достигают ремиссии после полного курса лечения в течение 12-18 месяцев. Однако только у 30% поддерживается длительная ремиссия; как показывает опыт, рецидив возникает обычно в первые два года после отмены препаратов. Обычные стартовые дозы ме-тимазола составляют 30 мг/день или пропилтиоурацила 100 мг 3 раза в день.

18. Какие побочные эффекты отмечаются при лечении АТП?


1. Агранулоцитоз - редкое, но угрожающее жизни осложнение АТП-терапии, встречается приблизительно в одном случае на 200-500 человек. Пациенты должны быть предупреждены о немедленном обращении в случае лихорадки, язвах во рту и мелких инфекциях, не проходящих в скором времени.
2. Гепатотоксичное действие, ведущее к фульминантному гепатиту с некрозом, при терапии пропилтиоурацилом и холестатическая желтуха при терапии метима-золом. Пациенты должы сообщать о появлении болей в правом подреберье, отсутствии аппетита, тошноте и зуде.
3. Кожная сыпь, от ограниченной эритемы до эксфолиативного дерматита. Реакция на один препарат не устраняется при смене на другой, хотя перекрестная чувствительность встречается приблизительно в 50% случаев.

19. Какие лабораторные показатели необходимо контролировать у пациентов, получающих АТП?


Необходимо исследовать уровни тиреоидных гормонов, когда следует снижать начальные высокие дозы АТП до поддерживающих (как правило, 25-50% начальной). ТТГ может оставаться подавленным в течение нескольких месяцев; в э^ой ситуации большее значение для оценки тиреоидного статуса имеет определение свободного T4. Контроль печеночных ферментов и общий анализ крови с формулой должны проводиться каждые 1-3 месяца. Так как повышение содержания трансами-наз и мягкая гранулоцитопения встречаются и при нелеченной болезни Грэйвса, важно проверять эти параметры до начала терапии АТП. Многие случаи агрануло-цитоза возникают без предшествующей гранулоцитопении; таким образом, высокий риск существует, даже если недавние анализы были нормальными. (В России на начальных этапах лечения при дозе метизола 20-30 мг общий анализ крови с формулой контролируют каждые 10 дней. - Прим. ред.)

20. Как действует радиоактивный йод?


Клетки щитовидной железы захватывают и концентрируют йод и используют его для синтеза тиреоидных гормонов. Органификация I-131 происходит таким же образом, что и природного йода. Так как I-131 образует местно деструктивные бета-частицы, повреждение и гибель клеток отмечаются в течение нескольких месяцев после лечения. Дозы I-131 должны быть достаточно высокими, вызывающими перманентный гипотиреоз для снижения частоты рецидивов. Обычные дозы при болезни Грэйвса составляют 8-15 мКи; при ТМУЗ применяются более высокие дозы- 25-30 мКи. Такие дозы являются эффективными у 90-95% пациентов.

21. В каких случаях показано назначение АТП перед лечением I-131?


У пожилых пациентов и пациентов с системными заболеваниями часто проводится подготовка АТП в целях снижения синтеза тиреоидных гормонов щитовидной железой, тем самым снижая риск I-131-индуцированного тиреотосического криза. Подготовка АТП также применяется при выраженном тиреотосикозе, невозможности постоянного лечения или риске беременности. Подготовка может снижать показатель успешности лечения радиоактивным йодом, ингибируя органификацию I-131. При использовании для подготовки АТП, они должны быть отменены за 4-7 дней до применения I-131.

22. Как долго после лечения I-131 следует избегать беременности или кормления грудью?


Беременности следует избегать, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после лечения I-131. К тому же, необходимо достигнуть стабильных доз заместительной терапии тиреоидными гормонами и отсутствия активной офтальмопатии. Радиоактивность грудного молока, как было определено в одном исследовании после применения терапевтической дозы I-131 8,3 мКи, оставалась высокой в течение 45 дней. Если в диагностических целях используется 99т технеций, кормление может быть возобновлено через 2-3 дня.

23. Может ли I-131 вызывать или обострять офтальмопатию при болезни Грэйвса?


Это область дискуссий. При естественном течении заболевания у 15-20% пациентов развивается явная офтальмопатия. В большинстве случаев она возникает в период от 18 месяцев до начала клинической манифестации до 18 месяцев от начала тире-отосикоза. Таким образом, можно ожидать, что новые случаи совпадут по времени с лечением I-131. Некоторые исследования, однако, показали, что при лечении I-131 вероятнее ухудшение течения офтальмопатии, чем после оперативного вмешательства или лечения АТП. В результате, пациентам с активной средней тяжести или тяжелой офтальмопатией рекомендовано избегать лечения I-131.

24. Как вести тиреотосикоз при беременности?


Необходимо с осторожностью интерпретировать результаты лабораторных исследований в течение беременности, так как для первого триместра не характерны низкие значения ТТГ, а показатель общего T4 повышен в связи с увеличением уровня тироксин-связывающего глобулина (ТСГ). Наилучшим показателем функции щитовидной железы в течение беременности является свободный T4. Ядерные тесты, как определение захвата йода или сцинтиграфия противопоказаны при беременности в связи с действием изотопов на плод. Так как применение I-131 также противопоказано при беременности, выбор лечения ограничен АТП или оперативным вмешательством во втором триместре. Пропилтиоурацил обычно предпочтителен, так как в меньшей мере, чем метимазол проходит через плацентарный барьер. Беременные с болезнью Грэйвса нуждаются в тщательном наблюдении для достижения адекватного контроля и профилактики гипотиреоза, так как течение заболевания часто улучшается во время беременности. Необходимо определять антитела к рецептору ТТГ, способные проникать в плаценту после 26 недели, в третьем триместре для оценки риска неонатальной тиреоидной дисфункции.