36. РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ


Arnold A. Asp, M.D.


1. Какие виды рака щитовидной железы встречаются наиболее часто?


Щитовидная железа состоит в основном из фолликулярных эпителиальных клеток, которые обеспечивают сохранность йода в составе тиреоидных гормонов в фолликулах, и небольшого числа парафолликулярных клеток, продуцирующих кальцитонин. Может происходить малигнизация обоих видов клеток, но злокачественные изменения парафолликулярных клеток (медуллярная карцинома щитовидной железы) встречается намного реже, чем раковая опухоль из фолликулярных эпителиальных клеток. Случаи злокачественного роста фолликулярных эпителиальных клеток классифицируют по микроскопическим особенностям на папиллярные, фолликулярные и анапластические карциномы.
Папиллярные карциномы различных разновидностей составляют примерно 60-80% всех видов рака щитовидной железы, в то время как фолликулярные карциномы - примерно 15-30% случаев первичных злокачественных тиреоидных опухолей. Эти два вида рака часто определяют как дифференцированные карциномы щитовидной железы. Медуллярные карциномы щитовидной железы составляют 2-10% тиреоидных карцином, а анапластические - 1-10% случаев.

Рис. 5.4


Рак щитовидной железы

2. Что представляют собой дифференцированные формы тиреоидной карциномы?


Злокачественная трансформация йод-концентрирующих клеток тиреоидных фолликулов может происходить в виде двух основных форм дифференцированной карциномы щитовидной железы - папиллярной и фолликулярной. Эти формы имеют свои гистологические особенности. Папиллярная карцинома, как правило, не инкапсулирована, содержит крупные клетки с плотной цитоплазмой и гигантскими ядрами, содержащими гранулярные, порошковидные, хроматиновые, ядрышковые и псевдоядерные включения (их часто называют "глаза сиротки Ани"), расположение которых напоминает папиллярные узоры. Фолликулярные карциномы в основном характеризуются атипическими клетками с плотными однородными ядрами крупного размера и беспорядочной структурой микрофолликулов. Фолликулярную карциному трудно дифференцировать от доброкачественных фолликулярных аденом только по цитоморфологическим критериям; при фолликулярном раке должны присутствовать признаки инвазивного прорастания опухолью капсулы или кровеносных сосудов. Опухоли, которые содержат гистологические элементы обоих типов карциномы, рассматриваются как смешанный папиллярно-фолликулярный рак, а не считаются разновидностью папиллярной карциномы.
Папиллярные и фолликулярные карциномы имеют также клинические различия. Большинство эндокринологов считают фолликулярную карциному наиболее агрессивным из дифференцированных раков, с высокой частотой метастазирования, более частым рецидивированием после лечения и большей смертностью по сравнению с папиллярной карциномой. Однако эти взгляды не являются бесспорными. Некоторые авторы считают, что не существует четких различий в клиническом течении па-пиллярного и фолликулярного рака, а явно агрессивное течение фолликулярной карциномы связано с ее частой распространенностью у пожилых лиц; подтверждением последнего является тот факт, что в одинаковых возрастных группах исходы заболевания обеими формами дифференцированной карциномы совпадают.

3. Каково клиническое течение папиллярной карциномы?


Папиллярная карцинома обычно представляет собой безболезненный узел в щитовидной железе или шейных лимфатических узлах. Заболевание может развиваться в любом возрасте, но частота его возрастает на четвертом десятке лет жизни. Женщины страдают чаще мужчин и составляют 62-81% от общего числа больных. Первичная опухоль редко бывает инкапсулирована (по данным разных авторов, 4-22%), но при наличии капсулы ведет себя менее агрессивно. Папиллярная карцинома чаще имеет мультифокальное расположение в щитовидной железе, чем фолликулярный рак; 20-80% желез, исследованных после резекции, имеют множественные очаги. Экстратиреоидные разрастания через капсулу щитовидной железы наблюдаются в 5-16% случаев.
Папиллярная карцинома часто метастазирует в регионарные шейные и верхние ме-диастинальные лимфатические узлы. При проведении хирургического вмешательства у 35-43% больных обнаруживают увеличенные регионарные лимфатические узлы с малигнизацией. При систематических пункциях лимфатических узлов и их микроскопическом исследовании частота выявляемых в области метастазов шейных узлов достигает 90%. В отличие от других неопластических процессов, наличие па-пиллярной карциномы в регионарных лимфатических узлах не повышает смертность; скорее всего, вовлечение шейных лимфатических узлов обусловливает реци-дивирование опухоли после проведения терапии. В 20% случаев рецидивирования радикальное излечение невозможно. Несмотря на то, что метастазы в лимфатические узлы являются типичными, только 3-7% больных папиллярной карциномой после проведения курса лечения имеют отдаленные метастазы. Отдаленные метастазы чаще развиваются в легких (76%), костях (23%) и головном мозге (15%).
По сравнению с другими случаями рака, папиллярная карцинома сравнительно малоагрессивна. Смерть от заболевания наступает только у 4-12% больных, как было показано 20-летними наблюдениями. К прогностическим признакам неблагоприятного исхода относятся мужской пол заболевшего, наличие экстратиреоидных разрастаний, отдаленных метастазов и большие размеры первичной опухоли (> 1,5 см в диаметре).

4. Каково клиническое течение фолликулярной карциномы?


Фолликулярная карцинома обычно представляет собой бессимптомный узел в щитовидной железе, но, в отличие от папиллярного рака, она может иметь метастазы в легких или костях при отсутствии пальпируемых изменений щитовидной железы. Очень редко метастатические узлы фолликулярной карциномы обладают способностью синтезировать и секретировать тиреоидные гормоны, приводя к развитию тирео-токсикоза. Фолликулярная карцинома может развиваться в любом возрасте, но пик заболеваемости приходится на более поздний период жизни (пятое десятилетие) по сравнению с папиллярной карциномой. Число заболевших женщин преобладает и в этой группе, составляя приблизительно 60% случаев. Фолликулярные карциномы чаще развиваются в регионах с дефицитом йода; частота малигнизации снижается при увеличении поступления йода. Опухоль почти всегда инкапсулирована, и частота прорастания в сосуды или капсулу является индикатором возможной злокачественности. Фолликулярная карцинома обычно является одноочаговой (< 10% - многоочаговой).
При фолликулярной карциноме могут развиваться гематогенные метастазы, поэтому вовлечение шейных и медиастинальных лимфатических узлов происходит реже, чем при папиллярной карциноме (только у 6-13% больных, подвергшихся хирургическому лечению). В отличие от случаев папиллярной карциномы, наличие шейных метастазов указывает на прогрессирование болезни. Отдаленные метастазы в легкие, кости и центральную нервную систему (в порядке убывания по частоте) чаще развиваются при фолликулярных, а не при папиллярных, карциномах и составляют 12-33% случаев. По данным 20-летних наблюдений, смертность от фолликулярной карциномы составляет 13-59%. Прогностически неблагоприятными признаками считают возраст старше 50 лет, мужской пол, выраженность прорастания опухоли в сосуды и наличие отдаленных метастазов.

5. Какие другие факторы определяют течение заболевания при дифференцированных карциномах?


Дифференцированные карциномы выявляются в 5-10% случаев хирургических резекций, выполняемых по поводу болезни Грейвса. До 45% пальпируемых при болезни Грейвса узлов представляют собой папиллярные карциномы. Этот факт позволил утверждать, что тиреостимулирующие иммуноглобулины, обусловливающие тирео-токсикоз, могут ускорить рост неопластических клеток и предрасполагают к развитию агрессивных разновидностей дифференцированной карциномы.
Хронический лимфоцитарный тиреоидит является сопутствующим заболеванием при папиллярной карциноме в 5-10% случаев. В таких случаях сочетанных поражений местное рецидивирование и развитие метастазов происходят редко и могут свидетельствовать о "благоприятном" влиянии болезни Хашимото.
Как уже упоминалось, отдаленные метастазы чаще развиваются при фолликулярных карциномах, а не при папиллярном раке. Независимо от разновидности первичной опухоли прогноз при отдаленных метастазах неблагоприятен: 50-66% больных с поражением легких, костей и центральной нервной системы умирают в течение 5 лет. В редких случаях у лиц молодого возраста при метастазах в легкие выживаемость достигает 10-20 лет. Метастазы в кости быстро приводят к летальному исходу, несмотря на интенсивность лечебных мероприятий.

6. Какое лечение показано при дифференцированных карциномах?


Вопросы лечения дифференцированных карцином щитовидной железы являются предметом самых ожесточенных споров в эндокринологии. Встречи специалистов часто превращаются в печальное зрелище битвы между приверженцами различных подходов к лечению; увенчанные сединами и лысинами мужчины сражаются лицом к лицу, мелькают в воздухе сжатые кулаки, а дамы испускают крики, приперченные разговорными эпитетами и выразительными жестами, редко наблюдаемыми за пре- . делами ипподрома для спортивных скачек. Короче говоря, лечение дифференцированной тиреоидной карциномы основано на хирургическом удалении первичной опухоли и лечении метастазов с помощью радиоактивного йода (131I). Пожизненное ингибирование ТТГ с помощью экзогенного тиреоидного гормона снижает частоту рецидивов.

7. Каким хирургическим операциям отдается предпочтение?


Объем первоначальной хирургической резекции ограничивается возможными осложнениями оперативного вмешательства на щитовидной железе; в 1-5% случаев резекции щитовидной железы происходит повреждение возвратного нерва с последующим появлением охриплости и/или развитием ятрогенного гипопаратиреоза. Из-за боязни осложнений наряду с относительно низким уровнем смертности при дифференцированной карциноме щитовидной железы некоторые хирурги производят удаление только одной доли, которая явно поражена раком на момент проведения операции. Тем не менее, большинство хирургов признают бблыпую распространенность клинически невыраженнных многоочаговых поражений, повышенную частоту рецидивирования у больных после простой лобэктомии и редкость послеоперационных осложнений; иными словами, эти специалисты отвергают простую лобэктомию, предпочитая ей субтотальную тиреоидэктомию, при которой производят удаление пораженной опухолью доли щитовидной железы, перешеек и бблыиую часть оставшейся доли. Заднюю часть капсулы второй доли оставляют интактной, чтобы сохранить близлежащие паратиреоидные железы и возвратный нерв. При такой операции хирург может удалить первичную опухоль и часть нормальной тиреоидной ткани, в которой могут содержаться злокачественные клетки.
Шейные и верхние медиастинальные лимфатические узлы, которые являются наиболее вероятным местом метастазирования, удаляются во время операции. Радикальное иссечение структур шеи не снижает смертность и частоту рецидивов и поэтому должно быть отвергнуто даже при непосредственном распространении опухоли в мягкие ткани шеи. При обнаружении одиночной папиллярной карциномы небольших размеров (< 1,5 см) лечебные мероприятия могут ограничиться лобэктомией и истмусэктомией.

8. В чем заключаются преимущества лечения 131I?


Большинство (но не все) дифференцированные карциномы щитовидной железы сохраняют способность удерживать неорганический йод при ТТГ стимуляции. Если 131I концентрируется в нормальной или злокачественной ткани щитовидной железы, то р-излучение производит разрушение и гибель клеток. Если метастатические образования способны накапливать радиоактивный йод, их можно обнаружить с помощью у-счетчика. Если они поглощают 131I в количестве 8 000 рад, достаточном для облучения, то опухолевый очаг может быть уничтожен. На этом основано послеоперационное сканирование с 131I и терапевтическое использование радиоактивного йода. Больные с оставшейся интактной долей щитовидной железы (после лобэкто-мии и истмусэктомии) накапливают всю используемую при сканировании дозу радиоактивного йода в оставшейся доле. Экстратиреоидные очаги метастазирования у таких лиц не могут быть обнаружены, поэтому проведение сканирования нежелательно.
Для усиления эффекта сканирования и повышения концентрации лечебного радиоактивного йода в метастатических узлах содержание ТТГ в сыворотке должно быть повышено. Отмена экзогенного L-тироксина за 6 недель до сканирования уменьшает связанную протеинами фракцию гормона. Для уменьшения симптомов гипотиреоза больному назначают лиотиронин (цитомель, по 25 мкг 2 раза в сутки) в течение первых 4 недель после отмены и прекращают введение за 2 недели до проведения сканирования. Лиотиронин, период полураспада которого меньше, чем у тироксина, быстро выводится после отмены препарата. На протяжении 2 недель, когда прекращается экзогенное поступление гормонов, происходит быстрое увеличение уровня ТТГ в сыворотке (> 30 мкЕд/мл). Остаток нормальной ткани щитовидной железы (прилегающий к задней капсуле) и злокачественная ткань максимально стимулируются повышенным уровнем ТТГ и способны концентрировать весь поступающий радиоактивный йод.
В ходе сканирования больному назначают 3-5 мКю 131I внутрь и через 72 часа, в течение которых йод распределяется в организме, больного помещают в у-камеру. Метод позволяет оценить объем ткани щитовидной железы, который остался после операции, и распространение метастазов. Затем начинают терапевтическое использование 131I.

9. В каких дозах назначают 131I послеоперационным больным?


В нашу задачу не входит обсуждение всех исследований, посвященных дозировке радиоактивного йода. Большинство эндокринологов считают резекцию щитовидной железы достаточной мерой и не назначают радиоактивный йод больным с одиночными небольшими папиллярными опухолями (< 1,5 см) без экстратиреоидных метастазов как к моменту проведения операции, так и при последующем сканировании. Автор, однако, предпочитает вводить небольшие дозы 131I (30 мКю), чтобы "вычистить" тиреоидное ложе и повысить точность последующего сканирования. Эта "небольшая" доза представляет собой максимальное количество радиоактивного йода, которое может быть использовано в амбулаторных условиях и разрушает до 80% оставшейся культи щитовидной железы. Другие эндокринологи считают эту дозу недостаточной для разрушения остатков нормальных и злокачественных тканей и предпочитают назначать радиоактивный йод в дозе 70-150 мКю.
Больные с большими или агрессивными опухолями, выявляемыми во время хирургической операции метастазами или с наличием экстратиреоидных поражений, обнаруживаемых при послеоперационном сканировании, должны получать 100-200 мКю 131I, чтобы излечение злокачественного процесса было, по возможности, радикальным. Такие "большие" дозы радиоактивного йода могут быть назначены только в стационарных условиях под наблюдением специальной комиссии по радиологическому контролю. Больных изолируют до тех пор, пока уровень радиоактивности не упадет до приемлемых значений. Радиоактивный йод выводится почками, но значительные количества его имеются также в слюне и поте; контакт со всеми выделениями больного требует соблюдения необходимых предосторожностей.

10. Какие осложнения возможны при лечении 131I?


Радиоактивный йод поглощается слюнными железами, слизистой оболочкой желудка и тиреоидной тканью. После приема внутрь 131I больные в течение 72 часов могут испытывать радиационный сиаладенит и временную тошноту. Эти симптомы всегда имеют индивидуальные особенности. Тиреоидная ткань становится отечной и болезненной, но потребность в проведении кортикостероидной терапии возникает редко. Находящийся в крови радиоактивный йод вызывает преходящее подавление функции костного мозга, которое не имеет существенного клинического значения.
К поздним осложнениям терапии высокими дозами радиоактивного йода относятся дисфункция гонад и предрасположенность к нетиреоидным онкологическим процессам. Доказано, что у больных мужского пола снижение числа сперматозоидов в спермограмме пропорционально введенной дозе U1I. У женщин могут быть транзи-торно аменорея и бесплодие. Описаны два случая смерти от рака мочевого пузыря и три случая летального исхода в результате лейкемии у больных, получивших суммарные дозы радиоактивного йода свыше 1 000 мКю. Большинство специалистов считают, что если суммарная доза 131I в пределах 700-800 мКю вводится по 100-200 мКю в течение 6-12 месяцев, то такое лечение не оказывает лейкемогенного эффекта.

11. Какое лечение применяется при метастазах в легкие и кости?


Легочные и костные метастазы лечат с применением 131I. При костных очагах диффузного рака щитовидной железы требуется доза в 200 мКю радиоактивного йода. Легочные метастазы представляют собой терапевтическую дилемму, поскольку поглощение излучения злокачественными клетками зачастую приводит к фиброзу окружающей паренхимы легких. По этой причине при легочных метастазах, которые абсорбируют более 50% радиоактивного йода, введенного при сканировании, обычно назначают не более 75-80 мКю 131I.

12. Как осуществляется мониторинг больных с целью выявления признаков рецидивирования?


После операции и лечения радиоактивным йодом всем больным назначают достаточно большие дозы экзогенных тиреоидных гормонов, чтобы минимизировать уровень ТТГ в сыворотке. Повторное сканирование проводят с соответствующей подготовкой примерно через 6-12 месяцев после проведения операции и терапии 131I. Если при двух последовательных сканированиях, проведенных с интервалом не менее 6-12 месяцев, признаки рецидивирования отсутствуют, то впоследствии контрольное сканирование можно не проводить. В некоторых медицинских центрах повторяют сканирование через 5 лет, но, поскольку эта процедура явно неудобна для больного, большинство специалистов отказались от подобной схемы.
Другим методом выявления рецидивов при бессимптомных формах заболевания является ежегодное измерение уровня сывороточного тиреоглобулина. Этот белок, продуцируемый только нормальными или злокачественными тиреоидными клетками, не должен присутствовать в сыворотке больного, подвергшегося радикальному хирургическому лечению и получившего радиоактивный йод. При появлении признаков рецидивирования (повышение уровня тиреоглобулина или обнаружение узлов при пальпации шеи) требуется повторное сканирование.

13. Какие злокачественные осложнения возникают после предшествовавшего радиационного облучения?


С 1940 года до начала 70-х годов наружное облучение головы и шеи использовали для лечения вульгарных угрей, при увеличении тимуса и миндалин, при аденоидах, стригущем лишае в области волосистой части головы и при бронхиальной астме. Позднее обнаружилось, что такое радиационное облучение приводило к неопластической трансформации тиреоидных клеток; после 10-20-летнего латентного периода у 33-40% из числа облученных появились доброкачественные узлы щитовидной железы, а у 5-11% развилась карцинома. Карциномы облученных желез не отличаются от таковых у необлученных больных; преобладает папиллярный рак. Опухоли после облучения не являются более агрессивными, но чаще оказываются мультицентрич-ными (55%), чем у необлученных лиц (22%).

14. Что такое клетки Гюртля?


Клетки Гюртля, или Ашканази, представляют собой крупные полигональные клетки с большим количеством цитоплазмы и компактными ядрами; их обнаруживают в доброкачественных узлах при болезни Хашимото и обеих формах дифференцированной тиреоидной карциномы. Разновидность карциномы, состоящей только из этих клеток, считают особо агрессивным вариантом фолликулярного рака, отличающимся частым метастазированием в легкие.

15. Что такое анапластическая карцинома? Как ее лечат?


Анапластическая карцинома является одной из наиболее агрессивных и резистент-ных к лечению форм рака. Это злокачественное заболевание составляет 5-15% всех случаев рака щитовидной железы в Западном полушарии, но в некоторых регионах Восточной Европы его частота доходит до 50% случаев тиреоидной карциномы. Как и фолликулярная карцинома, анапластический рак превалирует в регионах с дефицитом йода; заболеваемость в Северной Америке является более низкой.
Ныне известны четыре гистологических разновидности анапластической карциномы: состоящие из гигантских клеток, веретенообразных клеток, смешанные веретенообразно-гигантоклеточные и мелкоклеточные карциномы. Настоящие мелкоклеточные карциномы встречаются крайне редко, большинство "мелкоклеточных" опухолей в действительности являются злокачественной формой лимфомы, которая поддается лечению. При микроскопическом исследовании анапластического рака обнаруживают причудливые фиброзные завитки, примитивные фолликулы, хрящевые и остеоидные островки хондросарком.
Анапластические карциномы встречаются чаще у пожилых (наиболее характерен возраст 65-70 лет) с одинаковой частотой у обоих полов. Эти опухоли могут развиваться из существовавших ранее дифференцированных тиреоидных карцином (де-дифференциация), из доброкачественных узлов, или, чаще всего, возникают вновь. Ничтожное количество анапластических малигнизаций при наблюдении за большими группами больных дифференцированными карциномами в течение десятилетий развенчивает теорию дедифференциации рака. Анапластическая карцинома обладает быстрым ростом и у большинства больных проявляется в виде одышки, дисфагии, охриплости и болевых симптомов. Из-за экстенсивного роста опухоли примерно половина больных нуждаются в трахеостомии.
Гистологическое строение опухоли не влияет на исход болезни; прогноз в большинстве случаев пессимистичен. Хирургическую экстирпацию сочетают с наружной лучевой терапией (4 500-6 000 рад) или химиотерапией (чаще доксорубицин), чтобы уничтожить злокачественный рост. Но даже при самом энергичном лечении продолжительность жизни в среднем составляет около 6-8 месяцев.

16. Что представляет собой медуллярная карцинома щитовидной железы (МКЩЖ)?


МКЩЖ представляет собой опухоль из парафолликулярных клеток (С-клетки) щитовидной железы. Эмбриологически эти клетки развиваются из неврологического гребня и затем мигрируют в щитовидную железу, где, несмотря на близкое соседство, отсутствует анатомическое и гормональное взаимодействие их с фолликулярными клетками. Парафолликулярные клетки вырабатывают кальцитонин (КТ), благодаря влиянию которого на остеокласты регулируется высвобождение кальция из костей. ДНК, несущая генетические коды КТ, содержит также код другого пептида - пеп-тида, связанного с геном кальцитонина (ПСГК). Парафолликулярные клетки секре-тируют КТ, а нервные - продуцируют только ПСГК. Неопластическая трансформация парафолликулярных клеток приводит к безудержному выбросу нормального КТ и патологических продуктов (ПСГК, хромогранин А, карциоэмбрионический антиген, АКТГ). КТ служит прекрасным маркером злокачественности опухоли, а патологические продукты вызывают появление клинических синдромов, связанных с МКЩЖ. Аккумуляция больших количеств прокальцитонина в щитовидной железе гистологически обнаруживается как амилоид (АЕ тип).

17. Как часто встречается МКЩЖ?


МКЩЖ составляет приблизительно 5-10% всех случаев рака щитовидной железы и развивается в виде спорадической или наследственной разновидностей. Спорадическая МКЩЖ встречается чаще. Большинство больных заболевают в четвертом или пятом десятилетии жизни, заболеваемость среди мужчин и женщин одинакова. Спорадические МКЩЖ обычно имеют одноочаговое распространение в щитовидной железе и могут захватывать любой ее участок. У половины больных в момент обращения обнаруживают метастазы; к наиболее частым местам метастазирования относятся (в порядке убывания) регионарные лимфатические узлы, легкие, печень и кости.
Наследственная форма МКЩЖ встречается у близких родственников, не страдающих иными эндокринными заболеваниями - как компонент множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 2А (МКЩЖ, гиперпаратиреоз, феохромоцитома), как компонент синдрома МЭН 2В (МКЩЖ, феохромоцитома, невромы слизистых оболочек) или в сочетании с феохромоцитомой и кожным лихеноидным амилоидозом. Все разновидности этой формы МКЩЖ передаются по аутосомно-доминантному типу. Наследственные опухоли двусторонние и возникают на границе верхних и средних третей долей щитовидной железы, где концентрация С-клеток максимальна. Биохимический скрининг родственников больных на МКЩЖ позволяет увеличить выживаемость лиц с наследственной МКЩЖ по сравнению с таковой при спорадической карциноме. Подробное обсуждение синдромов МЭН приводится в разделе 46, причем красочное описание этих заболеваний, несомненно, доведет читателя до слез.

18. Обуславливает ли МКЩЖ какие-либо экстратиреоидные проявления?


Большой набор пептидов и простагландинов, секретируемых МКЩЖ, вызывает многочисленные экстратиреоидные симптомы. Чаще всего отмечают диарею, которая развивается у 30% больных МКЩЖ. Кальцитонин, ПСГК, простагландины, 5-гидрок-ситриптамин и вазоактивные кишечные пептиды считаются веществами, стимулирующими секрецию, хотя это еще убедительно не доказано.
В некоторых случаях при МКЩЖ развивается синдром Кушинга, который обусловлен повышенной секрецией АКТГ или кортикотропин-рилизинг гормона, или их обоих. Успешное лечение опухоли уменьшает признаки кушингоида.
Описания случаев гипокальциемии, обусловленной хронической продукцией КТ при МКЩЖ, отсутствуют.

19. Можно ли в клинике использовать КТ как маркер опухоли?


КТ секретируют как нормальные парафолликулярные клетки, так и клетки, претерпевшие неопластическую трансформацию. Чаще всего при наследственной, возможно, и при спорадической форме МКЩЖ злокачественной дегенерации С-клеток предшествует период "доброкачественной" гиперплазии, в течение которого теоретически осуществима хирургическая резекция. Содержание КТ в сыворотке пропорционально количеству гиперпластических или злокачественных парафолликуляр-ных клеток. К сожалению, небольшие количества КТ секретируют также клетки Кульчицкого в легких, клетки тимуса, гипофиза, надпочечников, предстательной железы, а также некоторых злокачественных опухолей, например, мелкоклеточного рака легких и рака молочной железы.
Для клинической практики необходим доступный тест, чтобы различить КТ не-МКЩЖ происхождения от КТ, продуцированного гиперпластическими и злокачественными С-клетками. Тест стимуляции пентагастрином вполне отвечает этим требованиям. В ходе постановки теста внутривенно вводят пентагастрин (0,5 мкг/кг массы тела), после чего определяют уровень КТ в момент введения, через 1,5, 2,5 и 10 минут после инъекции. У здоровых лиц реакция на инъекцию незначительна или отсутствует, в то время как у больных с гиперплазией С-клеток или МКЩЖ наблюдается выраженное увеличение уровня КТ. Абсолютные значения КТ зависят от используемого метода его определения. Поскольку тесты для изучения гена МЭН-2 на хромосоме 10 вполне доступны в клинических условиях (см. раздел 46), при скри-нинге близких родственников для выявления наследственного варианта МКЩЖ может не применяться тест стимуляции пентагастрином. Этот тест, однако, незаменим для оценки эффективности лечения, поскольку позволяет обнаружить резиду-альные признаки заболевания.

20. Какое лечение применяют при МКЩЖ?


Лечение МКЩЖ до сих пор является малоэффективным. После обнаружения МКЩЖ при биопсии или при подозрении на это заболевание у близких родственников больного вся щитовидная железа должна быть удалена оперативным путем; по возможности сохраняют околощитовидные железы и гортанные нервы. Следует также удалить центральные шейные лимфатические узлы, так как 50-70% их содержат метастазы. Поскольку парафолликулярные клетки не аккумулируют радиоактивный йод, то послеоперационная радиационная терапия не проводится. Наружная лучевая терапия и химиопрепараты не увеличивают продолжительность жизни, хотя их назначают в попытке противостоять рецидивированию заболевания. Резидуаль-ная ткань разрастается медленно, вызывая признаки обструкции и симптомы, перечисленные в ответе 18. По данным исследований, 10- и 20-летняя выживаемость отмечена соответственно у 63% и 44% больных.

21. Какой должна быть правильная тактика врача, когда он выявляет у больного узел в щитовидной железе, принимая во внимание все то, что известно о злокачественном перерождении этого органа?


Частота развития узловых разрастаний в щитовидной железе увеличивается с возрастом, причем распространенность этих изменений у женщин примерно в 4 раза выше, чем у мужчин. В развитых странах у 5-10% всего населения на шестом десятке лет жизни при пальпации щитовидной железы обнаруживают один или больше узлов. Выявление узлов пальпацией не всегда информативно; при ультразвуковом или патологоанатомическом (вскрытие) исследовании частота обнаружения узлов в щитовидной железе намного выше (20% у лиц в возрасте 40 лет, 50% - у 70-летних). Только 8-17% хирургически удаленных узлов являются канкрозными; остальные случаи не являются злокачественными и требуют удаления только при появлении обструктивных симптомов или исходя из косметических соображений. Врач-терапевт несет ответственность, осуществляя тщательное наблюдение за больными, у которых возможна малигнизация узлов, вплоть до их резекции, но в случае, когда решается вопрос об оперативном иссечении доброкачественного узла, последнее слово должно оставаться за хирургом.
Прицельная аспирационная биопсия (ПАБ) пальпируемого узла является первым тестом, который выполняют большинство эндокринологов. При обладании необходимыми навыками забор материала не представляет затруднений; более сложна цитопа-толоГическая интерпретация исследования биоптата. Диагностическая точность ПАБ составляет 70-97%. Исследование материала, полученного при аспирации, может подтвердить злокачественность, доброкачественность узла или подозрение на малигни-зацию. Необходимо также оценить качество материала, полученного для исследования, и при необходимости провести биопсию повторно. Диагноз папиллярной карциномы может быть поставлен с достаточной уверенностью на основании исследования биоптата, а диагноз фолликулярной карциномы подтверждается прорастанием в сосудистую стенку. Некоторые крупные медицинские центры гордятся цитопа-тологами, которые могут правильно дифференцировать фолликулярную карциному от фолликулярной аденомы; эти уникальные убеленные сединами полубоги патологической анатомии покинули общество простых смертных ради одиночества с микроскопом. Большинство цитопатологов в вышеупомянутых случаях могут написать лишь "фолликулярная неоплазия" или "подозрение на малигнизацию".
Некоторые эндокринологи предпочитают осуществлять сканирование с радиоизотопами для определения метаболической активности узла и в поисках прочих опухолевых разрастаний. Результаты этих исследований весьма ценны; автономные или "горячие" узлы редко малигнизируются, но при гистологическом исследовании могут напоминать злокачественные образования. Противники сканирования с радионуклидами, однако, ссылаются на дороговизну этого метода и отсрочку проведения ПАБ, ссылаясь на те немногочисленные случаи, когда все же раковый процесс обнаруживался в автономных узлах.
Узлы, которые при ПАБ определяются как злокачественные, должны быть удалены хирургически. Узлы с оценками "подозрение на малигнизацию" или "фолликулярная неоплазия" также подлежат резекции, поскольку до 20% из них оказываются злокачественными. Если узлы доброкачественные, осуществляется наблюдение за их размерами или за появлением обструктивных симптомов; сомнительна целесообразность применения ингибирующих доз экзогенного тиреоидного гормона из-за риска развития остеопороза.
Врачу приходится встречаться с больными, которые предпочитают хирургическую резекцию узла даже при заключении о доброкачественности процесса, полученном при ПАБ. Наш совет в таких случаях: никогда не становитесь преградой между готовым к работе хирургом и больным, который решился на операцию, зная обо всех ее возможных осложнениях. Ложно-отрицательные результаты ПАБ отмечаются в 1-6%; при вскрытии обнаруживаются до 35% случаев клинически нераспознанных папил-лярных карцином щитовидной железы; обе ситуации, будучи выявленными, могут стать у некоторых больных причиной недоверия к медицине в целом.

22. Связан ли рак щитовидной железы с молекулярным дефектом?


Мутация одиночного протоонкогена или гена опухолевой супрессии не ассоциируется с тиреоидным карциногенезом. В генезе тиреоидных неоплазий описано несколько мутаций; однако, ни одна не способна вызывать злокачественное перерождение без сопутствующих совместно действующих мутаций. Хотя практическое применение этих знаний ограничено в настоящее время, последующие исследования могут определять эти или другие маркеры потенциальной злокачественности индивидуальных опухолей.
Ras протоонкогены кодируют семейство рецептор-ассоциированных протеинов, называемых р21, которые служат сигнальными передатчиками между мембранными рецепторами и внутриклеточными эффекторами. Когда происходит стимуляция рецепторов, р21 связываются с гуанозин трифосфатом (ГТФ) и активируют МАФ (мо-ноаденозинфосфат) киназу. Поскольку избыточная киназная активность обычно бывает ущербной, нативный р21 обладает внутренней ГТФ-активностью, которая в конечном счете инактивирует комплекс и ограничивает действие МАФ киназы. Мутация ras протоонкогена приводит к образованию р21 с недостаточной ГТФ-азной активностью, в результате чего происходит бесконтрольное накопление киназной активности и быстрый патологический рост клеток. Ras онкоген описывается при 10-50% фолликулярных карцином на йод-дефицитных территориях.
Тесно связаны с ras-кодируемыми р21 G-стимулирующие (Gs) белки, которые также связывают трансмембранные рецепторы с внутриклеточными эффекторами, такими, как аденилатциклаза. Gs белки состоят из а, Ь и g субъединиц, нековалентно связанных друг с другом, активизирующихся при присоединении ГТФ к а субъединице. Нативный Gsa обладает внутренней ГТФ-азной активностью, которая функционирует, как ограничитель, останавливающий реакцию на соответствующем этапе. Были выявлены мутации Gsa гена, приводящие к кодированию белков с недостаточной внутренней ГТФ-азной активностью. Эти значительно активированные Gs белки способствуют росту и функционированию клеток; впервые они были обнаружены в функционирующих доброкачественных узлах и редко в дифференцированных карциномах щитовидной железы.
Следующая мутация, описанная при дифференцированных карциномах щитовидной железы - PTC/Ret онкоген. Ret протоонкоген обнаруживается на 10 хромосоме и в норме кодирует рецептор с внутренней тирозинкиназной активностью. PTC/Ret мутация приводит к чрезмерной активации тирозинкиназы, что вызывает патологический рост клеток и выявляется в 25% папиллярных карцином щитовидной железы. Хотя опухоли, экспрессирующие эту мутацию, не больше других папиллярных раков, для них более характерно метастазирование.
И последняя мутация, ассоциированная с более, чем 25% анапластических карцином щитовидной железы, кодирует патологический белок р53. Нормальный р53 обнаруживается в цитоплазме, где образует комплекс с шоковым протеином-70 и, переходя ядерную мембрану, взаимодействует с ядерными факторами транскрипции. Мутация гена, кодирующего р53, приводит к трансляции белка, который не может взаимодействовать с ядерными белками. Потеря этого опухолевого супрессора приводит к неограниченному клеточному росту, вместе с другими мутациями к злокачественной дегенерации.