40. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОГО СОЗРЕВАНИЯ


Robert H. Stover, M.D.


1. Какие физиологические процессы способствуют половому созреванию?


Половое созревание начинается после завершения развития гипоталамо-гипофизарной системы. Гипоталамус начинает порционно секретировать гонадотропин-рилизинг гормон во время сна, иногда и во время бодрствования. Выделение этого гормона стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ, которые, в свою очередь, стимулируют увеличение половых органов и секрецию половых стероидов, циркулирующих в крови, и способствуют развитию вторичных половых признаков.

2. Что является признаком нормального полового созревания у мальчиков?


В США нормальное половое созревание у мальчиков обычно происходит между 9 и 14 годами (см. рис. 6.4). У обоих полов при этом происходит созревание функции половых органов и увеличение секреции андрогенов надпочечниками (адренархе). Половое созревание начинается у 98 % мальчиков с увеличения яичек, затем через 6 месяцев появляются волосы на лобке, и спустя 12-18 месяцев увеличивается половой член. Резкий скачок происходит в позднем пубертатном периоде у мальчиков, начиная с увеличения полового члена и достигая пика в финальной стадии роста половых органов.

Рис. 6.4


Последовательность этапов полового созревания у мальчиков. (Из Marshall and Tanner)

3. Опишите нормальный ход процесса женского полового созревания.


Как и у мальчиков, процесс женского полового созревания зависит от созревания половых органов и адренархе. Развитие грудных желез, рост тела, созревание влагалища и изменение строения тела вызываются эстрогенами, вырабатываемыми яичниками, тогда как рост волос на лобке и подмышках, угри и запах тела зависят от андрогенов. У девочек нормальное половое созревание происходит обычно между 8 и 13 годами. У 85% девочек начальным проявлением полового созревания является появление зачатка грудных желез, у 15% начинают расти волосы на лобке. Интенсивный рост, в противоположность мальчикам, у девочек начинается рано, с появлением зачатков грудных желез. Первая менструация обычно происходит спустя 18-24 месяца после начала роста грудных желез (средний возраст - 12, 8 лет, колебания от 10 до 16 лет).

Рис. 6.5


Последовательность этапов полового созревания у девочек. (Из Marshall and Tanner)

4.Как определяется степень полового созревания?


Половое созревание определяется при обследовании и описывается по шкале, разработанной Джоном Танкером в 1969 году. Стадии Таннера приводятся ниже. Из-за определенного влияния андрогенов надпочечников и гонадальных стероидов важно провести различия между развитием грудных желез и ростом волос на лобке у девочек и развитием гениталий и ростом волос на лобке у мальчиков. Во всех случаях первая стадия по Таннеру считается препубертатной.

Развитие полового созревания у мальчиков и девочек

ДЕВОЧКИ
Стадия Развитие грудных желез, признаки Стадия Рост волос на лобке, признаки
I Препубертатное; увеличение только соска I Препубертатное, отсутствие волос
II Уплотнение грудных желез заметно или пальпируется;
увеличение ареол
II Редкие волосы, длинные, прямые или слегка вьющиеся, минимум пигментированных волос, в основном на половых губах
III
Дальнейшее увеличение грудных желез и ареол без выделения их
контуров
III
Более темные и грубые волосы, распространяющиеся по лобку
IV Выступание ареолы и соска над грудной железой IV Густые, взрослого типа волосы, не распространяющиеся на медиальную поверхность бедер
V Взрослые контуры грудной железы с выступанием только соска

V Волосы взрослого типа, распространяющиеся в форме классического треугольника
МАЛЬЧИКИ
Стадия Развитие половых органов, признаки Стадия Рост волос на лобке, признаки
I Препубертатная длина яичек менее 2,5 см I Препубертатный; отсутствие волос
II Яичко больше 2,5 см в длину. Мошонка тонкая и красноватая II
Редкий рост слегка пигментированных и слегка вьющихся волос, в основном у корня полового члена
III
Рост полового члена в длину и ширину и дальнейший рост яичек III
Более толстые, вьющиеся волосы, распространяющиеся на лобок
IV Дальнейшее увеличение полового члена, яички большие, пигментация мошонки IV
Взрослый тип оволосения, не распространяющийся на медиальную поверхность бедер
V Половые органы взрослого по размеру и форме V Оволосение взрослого типа, распространяющиеся На медиальную поверхность бедер

В дополнение к объективному обследованию методами оценки стадии полового созревания являются определение костного возраста, скорости и типа роста и специальные эндокринологические исследования.

5. Что означает преждевременное половое созревание у мальчиков и девочек?


Если нижней границей нормы считаются два стандартных отклонения средней величины, то начало полового созревания у мальчиков до 9 лет или у девочек до 8 лет должно считаться преждевременным. На практике, однако, даже 8-летние девочки или 9-летние мальчики могут вызывать беспокойство. Часто дети попадают в поле зрения врача при начале полового созревания в этом возрасте или даже еще раньше и имеют, в действительности, признаки преждевременного полового созревания. В дополнение к этому, темп полового созревания может быть более быстрым, чем в норме, что предполагает необычные скрытые причины, поэтому врач может оценить степень полового развития у девочек до 9 лет и у мальчиков до 10 лет.

6. У какого пола превалирует преждевременное половое созревание? Почему?


Преждевременное половое созревание встречается чаще у девочек, при соотношении девочки/мальчики = 4/1. В действительности, распространенность органических заболеваний (поражение ЦНС, опухоли половых органов и специфические сопутствующие заболевания) одинаковы у обоих полов. Неравномерность общей распространенности преждевременного полового созревания у большего числа девочек объясняется центральным идиопатическим преждевременным половым созреванием - состоянием, необычным для мальчиков. По крайней мере, 80 % всех случаев преждевременного полового созревания у девочек имеет центральную идиопатическую природу.

7. Два обычных состояния у девочек часто смешивают с преждевременным половым созреванием. Первое - преждевременное телархе. Как оно диагностируется и лечится?


Преждевременное телархе (развитие грудных желез) является доброкачественным, преходящим состоянием у девочек, обычно в дошкольном возрасте. Оно не связано с истинным преждевременным половым созреванием, так как не сопровождается другими эффектами эстрогенов. Грудные железы могут достигать зрелости в среднем возрасте полового созревания (III стадия по Таннеру). Преждевременное телархе может быть результатом повышенной чувствительности тканей грудных желез к нормально низкому уровню эстрадиола в препубертатном возрасте.
При тщательном сборе анамнеза исключают экзогенный прием эстрогенов и признаки преждевременного полового созревания, такие как созревание влагалища, быстрый рост и продукция андрогенов. При объективном обследовании необходимо обратить внимание на степень зрелости половых органов, наличие волос на лобке и в подмышечной области, ускоренный рост, созревание сосков и ареол и расстройство функции щитовидной железы. На рентгенограммах костей не должно быть признаков ускоренного созревания скелета; содержание гонадотропина и эстрадиола должно быть в границах препубертатного возраста. Стимуляция с помощью гонадотро-пин-рилизинг гормона может провоцировать преимущественно секрецию ФСГ, а не ЛГ, как при истинном центральном преждевременном половом созревании.
При преждевременном телархе необходимы только наблюдение и периодические повторные обследования. Телархе является обычно первым признаком полового созревания у девочек, таких детей необходимо наблюдать для исключения прогрессиро-вания истинного преждевременного полового созревания.

8. Второе состояние - преждевременное адренархе. Как оно диагностируется и лечится?


Преждевременное адренархе является также доброкачественным преходящим состоянием, при котором выработка надпочечниками сульфата ДГЭА достигает уровней, которые имеют место при половом созревании в более раннем, чем обычно, возрасте. Как результат этого, появляются волосы на лобке и в подмышечной области, особый запах тела и возможно незначительное количество угрей. Это состояние развивается обычно в возрасте старше 6 лет у мальчиков или девочек и может быть связано с незначительным ускорением роста и некоторым опережением при определении костного возраста.
Остальные признаки полового созревания, включая развитие грудных желез и созревание влагалища у девочек и увеличение половых органов и яичек у мальчиков, не изменяются; истинное половое созревание наступает в обычном возрасте. Обследование должно быть направлено на исключение андроген-продуцирующих опухолей и включать определение содержания сульфата ДГЭА, андростендиона и тестостерона, а также установление костного возраста. Тщательное обследование должно исключить другие признаки истинного преждевременного полового созревания. Специфичным является то, что у девочек нет признаков продукции эстрогенов, а у мальчиков гениталии остаются незрелыми.
Не требуется никакого лечения, но важными являются периодические повторные обследования и наблюдение.

9. Как диагностируется истинное преждевременное половое созревание?


Диагноз истинного преждевременного полового созревания ставится при появлении объективных признаков полового созревания до 8 лет у девочек и 9 лет у мальчиков. Нарушения, которые вызывают преждевременное созревание, могут зависеть от уровня секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ) (центрального происхождения) или не связаны с ГРГ (периферического). В первом случае происходит активация секреции ГРГ, увеличение продукции гонадотропина, и в результате увеличение выработки половых стероидов. При второй форме заболевания ГРГ и гонадотропины не участвуют.
Первый вопрос, на который нужно ответить: действительно ли у ребенка имеется преждевременное половое созревание. Независимо от того, какой механизм вызывает его, ответ будет положительным, если:
1) скорость роста и костный возраст значительно опережают нормальные показатели;
2) уровни половых стероидов повышены (однако такие измерения в ранних стадиях полового созревания проделать трудно);
3) у девочек имеются признаки влияния и андрогенов, и эстрогенов (такие как рост грудных желез, появление волос на лобке или менструации);
4) у мальчиков налицо двустороннее увеличение яичек с признаками вирилизации.
В анамнезе могут быть изменения поведения, появление менструаций или выделений из влагалища, периоды быстрого роста, эрекции, образование угрей и рост волос на лобке или в подмышечной области. При объективном обследовании нужно определить стадию по Таннеру, рост и скорость роста. Важными являются рентгенограммы для определения костного возраста. Содержание гонадотропина может быть не увеличено в начальных стадиях полового созревания, так как он выделяется эпизодически, наиболее часто во время сна. Уровни половых стероидов могут также быть достаточно низкими.

10. Какие диагностические возможности существуют для детей с истинным преждевременным половым созреванием?

Причины преждевременной изосексуальной половой зрелости


Центральные (ГРГ-зависящие)
Идиопатическое истинное преждевременное половое созревание
Опухоли ЦНС (гамартомы, опухоли гипоталамуса)
Болезни ЦНС (менингит, энцефалит, гидроцефалия, травма, абсцессы, гранулемы)
Выраженный гипотиреоз
Периферические (ГРГ-независимые)
Мальчики
чХГ-секретирующие опухоли (ЦНС, печень)
Избыток андрогенов
Врожденная гиперплазия надпочечников (недостаточность 21-
гидроксилазы, недостаточность 11-гидроксилазы)
Опухоли надпочечников
Опухоль тестикулярных клеток Лейдига
Семейное гонадотропин-независимое созревание клеток Лейдига
(тестотоксикоз)
Девочки
Фолликулярные кисты
Опухоль яичника
Опухоль надпочечника
Экзогенные эстрогены Синдром МакКьюна-Олбрайта (полифиброзная дисплазия)

Причины преждевременного полового созревания с признаками противоположного пола (редко)


Феминизация у мужчин
Опухоли надпочечников (феминизирующие)
Увеличенная периферическая конверсия стероидов в эстрогены
Вирилизация у женщин
Врожденная гиперплазия надпочечников (недостаточность 21-гидроксилазы, недостаточность 11-гидроксилазы, недостаточность 3-р-гидрооксидегидроге-назы)
Опухоли надпочечников (вирилизирующие)
Опухоли яичников (вирилизирующие)

11. После того, как общий диагноз преждевременного полового созревания установлен, как следует перейти к специальному диагнозу?


При обследовании не всегда возможно различить ГРГ-зависимое и ГРГ-независимое преждевременное половое созревание. Хотя возможные причины преждевременного полового созревания периферического происхождения многочисленны (см. ниже), в подавляющем большинстве случаев имеет место преждевременное половое созревание центрального генеза.
Измерение содержания половых стероидов и гонадотропинов и определение реакции на ГРГ является важным для выявления причины преждевременного созревания. У ребенка с ГРГ-зависимым центральным преждевременным созреванием содержание гонадотропинов и половых стероидов может соответствовать степени полового созревания и аналогичной реакции на ГРГ. Если уровни половых стероидов повышены, а уровни гонадотропинов низки, и реакция на введение ГРГ соответствует пре-пубертатной, вероятной этиологией будет периферическое, или ГРГ-независимое, созревание.
У детей с преждевременным половым созреванием центрального генеза необходима магнитно-резонансная томография мозга с введением контрастов, чтобы исключить какое-либо прогрессирующее поражение или гамартому. У детей с преждевременным половым созреванием периферического генеза необходимо сканирование, чтобы найти источник стероидов в гонадах или надпочечниках. Если содержание ЛГ повышено у мальчиков, нужно подозревать развитие опухоли, секретирующей чХГ.

Дифференциальный диагноз преждевременного полового созревания

МАЛЬЧИКИ ДЕВОЧКИ
Преждевременное половое созревание центрального генеза

Преждевременное половое созревание центрального генеза

Соответствующий половому созреванию уровень сывороточного гонадотропина и тест с ГРГ Соответствующий половому созреванию уровень гонадотропинов и тест с ГРГ
Содержание тестостерона соответствует степени полового созревания Содержание эстрадиола соответствует степени полового созревания
Нормальное пубертатное увеличение яичек

Увеличение матки и яичников
Преждевременное половое созревание периферического генеза

Преждевременное половое созревание периферического генеза

Гонадотропинсекретирующая опухоль Феминизирующая опухоль надпочечников
Высокий уровень чХГ или ЛГ, при введении ГРГ не наблюдается увеличения содержания ЛГ Низкое содержание гонадотропинов в сыворотке, реакция на ГРГ, типичная для препубертатного возраста
Пубертатный или высокий уровень сывороточного тестостерона Высокий уровень эстрадиола и сульфата дегидроэпиандростерона
Незначительное или умеренное увеличение яичек

Препубертатное состояние яичников
Опухоли клеток Лейдига Опухоли гранулезных клеток
Низкое содержание гонадотропинов в сыворотке, подавлена реакция на ГРГ Низкое содержание гонадотропина в сыворотке, подавлена реакция на ГРГ
Очень высокий уровень сывороточного тестостерона Очень высокое содержание эстрадиола
Нерегулярное, асимметричное увеличение яичек Увеличение яичников при объективном, УЗ, компьютерно-томографическом или магнитно-резонансном исследовании

Семейный тестотоксикоз Фолликулярные кисты
Низкий уровень сывороточных гонадотропинов, подавлен ответ на ГРГ Низкий уровень сывороточного гонадотропина, реакция ЛГ на ГРГ соответствует препубертатному состоянию, ФСГ может достигать уровня выше нормального
Пубертатный или высокий уровень сывороточного тестостерона От низкого до высокого уровня эстрадиола в зависимости от стадии развития кисты
Яички больше 2,5 см, но меньше, чем ожидается в пубертатной стадии Кисты могут быть видны при сонографии

Из Wheeler M, Styne D: Diagnosis and management of precocious puberty, Pediatr Clin North Am 37:1255, 1990, с разрешения.

12. Как лечить идиопатическое преждевременное половое созревание центрального генеза?


Дети (обычно девочки) с центральным идиопатическим преждевременным половым созреванием встречаются с проблемами психологической травмы из-за несоответствия ранних изменений половой сферы и общего психосоматического развития. Есть также опасность остаться низкорослыми в будущем из-за быстрого созревания скелета и прекращения роста костей. Такие подростки отличаются быстрым ростом во время созревания, но становятся невысокими взрослыми. Еще 10 лет тому назад таких детей можно было лечить только прогестероновыми препаратами, которые прекращали менструацию и устраняли некоторые признаки полового созревания, но не прекращали рост тела.
Современное лечение основывается на агонистах ГРГ. Эти препараты, исследованные с начала 80-х годов, только недавно получили разрешение на применение от Комиссии по пище и лекарственным препаратам (FDA) и стали производиться промышленностью. Механизм их действия состоит в связывании с рецепторами ГРГ на уровне гипофиза, что блокирует нормальные периодические выбрасывания ГРГ и "выключает" процесс полового созревания. ГРГ-агонисты уменьшают секрецию гонадотропинов и половых стероидов, снижают скорость роста тела, тормозят созревание скелета и развитие вторичных половых признаков. Применяются они обычно путем создания парентеральных форм месячных депо и не имеют существенных побочных эффектов. Лечение продолжается, пока ребенок не достигнет нормального возраста полового созревания и не появится возможность предсказания темпов его роста.

13. Какая связь между гипотиреозом и преждевременным половым созреванием?


Преждевременное половое созревание описано у девочек с выраженным приобретенным гипотиреозом. Хотя у больных детей появляются вторичные половые признаки преждевременного полового созревания, рост их замедляется, и возможна задержка развития костей из-за гипотиреоза. Дополнительные проявления включают появление больших фолликулярных кист и повышенные уровни ТТГ и пролактина. Механизм этой связи неизвестен, но повышение уровней ТТГ может давать перекрестные реакции с рецепторами овариальных гонадотропинов, что стимулирует увеличение яичников и секрецию эстрогенов.
Диагноз ставится легко при исследовании функции щитовидной железы и лечении тироксином. Только после нормализации функции щитовидной железы можно установить, имеется ли сопутствующее центральное преждевременное половое созревание, которое потребует лечения аналогами ГРГ.

14. Что такое синдром МакКьюна-Олбрайта? Как он лечится?


Синдром МакКьюна-Олбрайта - это триада, характеризующаяся непостоянными пигментными пятнами, полиоссальной фиброзной дисплазией и ГРГ-независимым преждевременным половым созреванием. Синдром встречается у обоих полов, но у мальчиков реже. У девочек развитие грудных желез и вагинальные кровотечения сопровождаются спорадическим увеличением продукции эстрадиола и образованием кист яичников. При тестировании с ГРГ выявляется препубертатная реакция, уровень гонадотропинов низкий, однако с течением времени увеличение продукции эстрадиола может вызватть созревание гипоталамуса, приводя, таким образом, к истинному ГРГ-зависимому преждевременному половому созреванию центрального генеза.
Этот синдром часто сопровождается другими эндокринными дисфункциями, включая ги-пертиреоз, гиперплазию надпочечников, синдром Кушинга, гигантизм и гиперпаратиреоз.
Метаболические отклонения характеризуются гиперфункцией гормонсекретирую-щих тканей; клетки реагируют на внеклеточные раздражители путем активации системы аденилатциклазы и циклического АМФ (цАМФ), но через систему тропных гормонов. Недавние исследования выявили изменения С-(гуаниннуклеотидсвязан-ных) белков, необходимых для передачи сигнала в синтезе гормонов.
Лечение спорно. Некоторых девочек лечили назначением медроксипрогестерона. В последнее время тестолактон, ингибитор ароматазы, используется для блокирования синтеза эстрадиола и эстрона из тестостерона и андростенидиона. Если наблюдается истинное ГРГ-зависимое преждевременное созревание, применяются ГРГ-агонисты.

15. Опишите теетотоксикоз, как его лечить?


Семейный тестотоксикоз является аутосомно-доминантной гонадотропин-независимой формой мужского преждевременного полового созревания. У мальчиков с этим состоянием начинает развиваться истинное преждевременное созревание с увеличением яичек, полового члена и ускорением роста в возрасте 4-х лет. Содержание гонадотропинов низкое, а исследование уровня ГРГ свидетельствует о препубертатной реакции. Уровень сывороточного тестостерона высок. К среднеподростковому и взрослому возрасту стимуляция ГРГ вызывает более типичный ЛГ-предоминирующий пубертатный ответ.
Выбор лечения состоит из назначения медроксипрогестерона (торможение синтеза тестостерона), кетоконазола (торможение синтеза гормонов половых желез и надпочечников) или комбинации тестолактона и спиронолактона (ингибиция ароматазы и блокада рецепторов андрогенов).

16. Как проявляется у мальчиков несольтеряющая форма врожденной гиперплазии надпочечников?


Наиболее частым адреногенитальным синдромом является недостаточность 21-гид-роксилазы. У девочек вирилизация происходит еще внутриутробно, что приводит к различной степени двуполости. Признаки двуполости обнаруживаются при рождении и должны быть диагностированы в первые дни жизни путем обнаружения резкого повышения уровня 17-гидроксипрогестерона. При более частой сольтеряющей форме ВГП у мальчиков появляются рвота, шок и электролитный дисбаланс в возрасте 7-10 дней. У небольшого числа мальчиков, однако, не происходит потери соли, у них заболевание проявляется преждевременным половым созреванием: появление волос на лобке, угри, запах тела, понижение тембра голоса, увеличение полового члена, но не яичек, ускорение роста тела и созревания скелета в раннем или позднем детском возрасте. Сходные проявления встречаются у мальчиков со значительно более редкой недостаточностью 11-гидроксилазы, которая может сопровождаться гипертензией.
Лечение направлено на снижение уровня андрогенов путем замещения кортикосте-роидов, что снижает секрецию АКТГ.

17. Что такое гинекомастия у подростков?


По крайней мере, у 75% мальчиков бывает преходящая гинекомастия с увеличением ареолы и пальпируемыми и часто болезненными зачатками грудных желез. Гинекомастия встречается в типичных случаях в стадиях II или III по Таннеру и является преходящей; она может быть одно- или двусторонней и симметричной. Мальчикам с гинекомастией, которая длится дольше, чем два года, может потребоваться хирургическое лечение. Лечение тестостероном может ухудшить ситуацию из-за повышения активности ароматазы и усиления конверсии в эстрадиол. Экспериментально с хорошими результатами применялся дигидротестостерон, но он не производится промышленностью. Ясно, что у мальчиков с признаками ожирения снижение веса происходит при уменьшении не только жировой, но также и железистой ткани. Патологическая гинекомастия встречается у мальчиков с синдромом Клайнфелтера или частичной недостаточностью надпочечников.

18. В каком возрасте необходимо обследование при отсутствии признаков полового созревания?


Мальчики попадают в поле зрения врача при задержке полового развития чаще, чем девочки, частично, возможно, из-за социального предубеждения. У 3% детей статистически достоверно определяется задержка полового созревания. Полное обследование необходимо проводить девочкам при отсутствии развития грудных желез в возрасте 13 лет и отсутствии менструаций в возрасте 15 лет. Мальчиков нужно обследовать в тех случаях, если у них длина яичек не достигает 2,5 см в возрасте 15 лет. У большинства детей имеется конституциональная задержка развития, и с течением времени они самостоятельно достигают половой зрелости.

19. Что должен включать анамнез и объективное обследование подростков с задержкой полового созревания?


Важными являются показатели скорости роста и внешний вид ребенка. У детей с конституциональной задержкой полового созревания типичным является невысокий рост на протяжении всего детского возраста, тогда как подростки с гипогонадотроп-ным гипогонадизмом имеют нормальный рост в детстве, но у них отсутствуют "скачки" роста в период полового созревания. Вопросы о времени полового созревания могут выявить недостаточное развитие, а отсутствие прогрессирования пубертата позволяет предположить частичный гипогонадотропный гипогонадизм. Оказывают влияние сопутствующие заболевания и психосоциальные проблемы. При объективном обследовании необходимо определить пропорции тела. Евнухоид-ные пропорции встречаются у больных с ранними стадиями синдрома Клайнфелтера и в поздних стадиях гипогонадотропного гипогонадизма. Рост волос на лобке может обусловливаться влиянием только надпочечниковых андрогенов. Длина яичек более 2,5 см указывает на стимуляцию гонадотропинами. Уровень эстрогенов определяется по развитию грудных желез и степени зрелости влагалища. В добавление к этому необходимо определение периферического зрения и чувствительности к запахам (у 80% мальчиков с синдромом Каллманна снижено или отсутствует обоняние). Стигмы дисгенезии гонад включают высокую арку неба, низкий рост волос, крупные соски, птоз, птеригиум роговицы, укорочение IV метакарпальной фаланги, сердечные шумы, cubitus valgus и пигментные пятна. Необходимо также выявить признаки ги-потиреоза и синдрома Кушинга.

20. Какие лабораторные тесты помогают в диагностике задержки полового созревания?


Начальное обследование должно включать выявление сопутствующих заболеваний с проведением полного анализа крови и мочи, определением СОЭ, биохимических показателей и исследованием функции щитовидной железы. Определение костного возраста и уровня соматомедина-С необходимо провести при отклонениях скорости роста. Очень важным является определение содержания ЛГ и ФСГ; их уровни более высокие, чем стадия полового созревания, указывают на гипергонадотропный гипо-гонадизм (первичная недостаточность гонад). Низкие значения ЛГ и ФСГ не дают возможности дифференцировать конституциональную задержку пубертата и гипо-гонадотропный гипогонадизм. Однако у больных с низкими уровнями гонадотропи-нов и костным возрастом более, чем 13 лет, вероятно, имеется какая-либо сопутствующая патология; больные с низким уровнем гонадотропинов и костным возрастом 11 лет более вероятно будут иметь хороший прогноз для нормального полового созревания. У детей с нормальным процессом созревания наблюдается прогрессирующий подъем содержания ЛГ и ФСГ на протяжении 6-12 месяцев.
Тест с ГРГ трудно интерпретировать у детей в пре- или пубертатном возрасте. Тестирование с ГРГ может облегчить постановку диагноза, если имеется явный подъем уровня ЛГ; перекрестная реакция возможна в препубертате, у гипогонадотропных детей и детей с преждевременным половым созреванием. Применение ГРГ-агонистов может помочь в решении этой задачи, если наблюдается подъем уровня ЛГ выше 12,5 МЕ/л за 3 часа и ФСГ выше б МЕ/л за 8-12 часов у детей с конституциональной задержкой полового созревания в противовес реакции снижения содержания ЛГ и ФСГ у мальчиков с гипогонадотропным гипогонадизмом. Агонисты также стимулируют продукцию тестостерона у большинства мальчиков с конституциональной задержкой пубертата. Тест с ГРГ может быть выборочно повторен спустя некоторое время, чтобы установить тип полового развития.
Реакция яичек (или даже наличие яичек) может быть оценена при применении чХГ и последующего изменения после проведения пробы содержания тестостерона. По клиническим показаниям проводят дополнительные тесты, включая определение содержания пролактина и определение кариотипа. Другие исследования могут включать магнитно-резонансную томографию, определение полей зрения и УЗ-исследование органов таза.

21. Как влияет конституциональная задержка роста на половое созревание?


Конституциональная задержка роста часто диагностируется в детстве как общая причина невысокого роста чаще у мальчиков, чем у девочек. Однако некоторые такие дети из генетически высоких семей могут иметь нормальный рост и не попадать в поле зрения врача до обнаружения признаков задержки полового созревания. Характерными признаками являются следующие.
1. Половое созревание не считается задержанным у мальчиков до 16 лет и у девочек до 18 лет.
2. Начало полового созревания коррелирует с костным возрастом, соответствующим половому созреванию (например, И лет у девочек и 12 лет у мальчиков).
3. Роль физиологического снижения темпов скорости роста преувеличивается до наступления полового созревания.
4. Когда начинается пубертат, рост тела и половые признаки развиваются нормально.
5. Пролонгированный препубертатный период роста, за которым следуют нормальный процесс полового созревания и скачок роста, завершается достижением ожидаемого генетического роста.
Дифференциация конституциональной задержки роста и гормональных расстройств, таких как недостаточность гонадотропина в препубертатном периоде, представляют серьезную проблему. Время и тщательное наблюдение являются важными факторами в диагностике.

22. Каковы другие причины задержки полового созревания, помимо ее конституциональной формы?


Вероятно, приемлема классификация задержки полового созревания у подростков по исходным уровням гонадотропинов. Первичная недостаточность гонад приводит к гипергонадотропному гипогонадизму при повышенном содержании гонадотропинов для стимуляции интактных гонад. Гипогонадотропный гипогонадизм, с другой стороны, - это расстройство гипоталамо-гипофизарной системы, которая перестает вырабатывать гонадотропины.
У некоторого числа девочек, у которых половое созревание начинается в соответствующем возрасте, не появляется первая менструация. У большинства таких девочек имеются нарушения структур протока Мюллера, но содержание гонадотропинов нормальное. Кроме того, при 46 XY фенотипе девочек с нечувствительностью к андро-генам (тестикулярная феминизация) наблюдаются первичная аменорея при повышенном содержании гонадотропинов.

Причины задержки созревания у фенотипических мальчиков и девочек

Гипергонадотропные состояния
Варианты овариального и тестикулярного дисгенеза
Гонадальные "токсины" (антиметаболиты и/или радиационная терапия)
Ферментные дефекты (недостаточность 17-а-гидроксилазы у генетических мальчиков или девочек и недостаточность 17-кетостероидредуктазы у генетических мальчиков)
Нечувствительность к андрогенам (тестикулярная феминизация)
Различные другие расстройства

Гипогонадотропные состояния
Множественная недостаточность тройных гормонов
Изолированная недостаточность гормона роста
Различные синдромокомплексы (например, синдром Прадера-Вилли)
Системные нарушения (расстройства психики и питания, увеличенный расход энергии)
Другие эндокринные причины, гипотиреоз, избыток глкжокортикоидов, гиперпролактинемия
Конституциональная задержка роста и развития

Эугонадотропные состояния: задержка менархе
Варианты дисгенеза гонад с остаточной функцией ткани яичников
Поликистозная болезнь яичников
Гиперпролактинемия

23. Семья мальчика с задержкой полового созревания спрашивает, что можно сделать для их сына, которому 14 лет, он инфантилен и плохо учится в школе. Что бы вы могли предложить?


Большинство мальчиков с конституциональной задержкой полового созревания, в особенности легкой степени, могут подождать, и родителей достаточно просто успокоить. Для других детей психологические проблемы становятся весьма значимыми, и им нужна помощь. Исследования последних нескольких лет показали, что физиологические дозы тестостерона не влияют на окончательный рост взрослого человека. 6-месячный курс лечения малыми дозами из депо тестостерона увеличивает скорость роста у 75% мальчиков и ускоряет наступление половой зрелости. Доза 50-100 мг внутримышечно каждые 3-4 недели, по-видимому, является эффективной и безопасной. Такие малые дозы оказывают заметное влияние на развитие вторичных половых признаков, таких как изменение тембра голоса, увеличение размеров полового члена, появление угрей и, в меньшей степени, рост волос.

24. Влияют ли телосложение, внешний вид и образ жизни на время наступления полового созревания и окончательную длину тела?


В начале 80-х годов в нескольких сообщениях высказывалось мнение, что частота первичной аменореи и задержки полового созревания значительно выше у худых и очень активных девушек. Среди прочих были обследованы гимнастки, бегуньи и балетные танцовщицы. Среди этой группы спортсменок была обнаружена высокая распространенность первичной и вторичной аменореи, которая, по-видимому, имеет связь как с соотношением "полнота-худоба", так и с физическими нагрузками. Действительно, будучи вынуждены прервать значительную физическую активность из-за травмы, спортсменки набирали вес, и у них вскоре начинались менструации.
В одном из недавних исследований выявлено влияние интенсивных физических тренировок в период полового созревания на окончательный рост девочек. Расчетная длина тела значительно снижалась со временем у гимнасток и не отличалась от таковой у пловчих. Автор делает заключение, что тяжелые тренировки у гимнасток, начинающиеся раньше и длящиеся весь период полового созревания, могут уменьшать окончательную длину тела взрослого.

25. Что такое синдром Тернера? Как он лечится?


Любое рассмотрение причин задержки полового созревания у девочек должно включать возможность синдрома Тернера. Минимальным диагностическим признаком синдрома Тернера является ненормальный кариотип в, по крайней мере, одной ткани тела, в которой часть или все Х-хромосомы отсутствуют. Распространенность синдрома Тернера приблизительно 1:2 500 живых родившихся девочек. При отсутствии второй функционирующей Х-хромосомы ускоряется дегенерация ооцитов, в результате которой на месте нормальных яичников остаются фиброзные тяжи. Из-за первичной недостаточности гонад повышается содержание гонадотропинов при рождении и во время полового созревания. У 5-15% девочек с синдромом Тернера половое созревание наступает самопроизвольно, остальным необходима гормонозаместитель-ная терапия; время начала терапии эстрогенами имеет большое значение, часто ее откладывают, чтобы достичь максимального роста до полового созревания, в особенности, если применяется гормон роста. В средне-подростковом возрасте начинают заместительную терапию эстрогенами, либо свободными, либо конъюгированными, в течение одного года, затем переходят на циклическое введение эстрогенов и про-гестинов.

Клинические признаки, обычно описываемые у больных с синдромом Тернера


ПЕРВИЧНЫЕ ДЕФЕКТЫ ВТОРИЧНЫЕ ПРИЗНАКИ ЧАСТОТА(%)
Объективные признаки

Нарушения роста скелета Низкорослость 100
Короткая шея 40
Нарушение пропорций верхнего и нижнего
сегмента
97
Cubitus valgus 47
Укорочение метакарпальных костей 37
Деформация Маделунга 7,5
Сколиоз 12,5
Genu valgum 35
Характерное лицо с микрогнатией 60
Высокое "готическое" небо 36
Лимфостаз Крыловидные складки шеи 25
Низкий рост волос сзади 42
Деформации ушных раковин часто
Отек рук/стоп 22
Тяжелая дисплазия ногтей 13
Характерные дерматоглифы 35
Неизвестные факторы Страбизм 17,5
Птоз 11
Множественные пигментные родимые пятна 26
Физиологические признаки

Нарушения роста скелета Задержка роста 100
Средний отит 73
Недостаточность гонад 96
Хромосомные дефекты зародышевых клеток Бесплодие 99,9
Гонадобластома 4,0
Неизвестные факторы -эмбриогенные Сердечно-сосудистые нарушения 55
Гипертензия 7
Почечные и реноваскулярные аномалии 39
Неизвестные факторы - метаболические Тиреоидит Хашимото 34
Гипотиреоз 10
Алопеция 2
Витилиго 2
Желудочно-кишечные расстройства 2,5
Непереносимость углеводов 40

26. Почему у мальчиков с синдромом Клайнфелтера развивается задержка полового созревания?


Синдром Клайнфелтера, или дисгенез семявыносящих канальцев, - наиболее частая причина тестикулярной недостаточности. Синдром является результатом, по крайней мере, одной лишней X хромосомы; наиболее частым кариотипом будет 47 XXY. Частота синдрома Клайнфелтера - 1/1000 родившихся мальчиков. Евнухоидные пропорции тела наблюдаются с раннего детства. Другие признаки включают гине-комастию, высокий рост, маленькие яички, повышение уровня гонадотропинов и иногда задержку умственного развития. Дисгенезия семявыносящих канальцев является универсальным признаком синдромома Клайнфелтера, но функция клеток Лейдига (продукция тестостерона) может быть различной. У больных может быть либо задержка начала полового созревания, либо отсутствие нормального полового созревания. Большинству больных необходимо введение тестостерона

Признаки, которые могут иметь значение в клиническом распознавании синдрома Клайнфелтера

ПРИЗНАКИ РЕБЕНОК ВЗРОСЛЫЙ
Психосоциальные Задержка развития речи, безмятежность, плохо координированная двигательная функция Частые психопатические состояния, нарушение строения тела
Яички Могут быть маленького размера (уменьшение массы зародышевых клеток) Маленького размера с признаками гиалинизации, неполная вирилизация или фиброз, гинекомастия
Половой член Может быть маленького размера, гипоспадия Маленького размера в связи с неадекватной продукцией тестостерона
Строение тела Длинные ноги с уменьшением отношения верхнего сегмента к нижнему, худощавое телосложение с отставанием веса от роста тела, гипоплазия средних фаланг 5-х пальцев, ограничение пронации и супинации предплечий Евнухоидный внешний вид, увеличение жировой ткани туловища и снижение мышечной массы

Из Rosenfeld R: Diagnosis and management of delayed puberty. J Clin Endocrinol Metab 70:559, 1990, с разрешения.

27. Что такое синдром Каллманна?


Синдром Каллманна - это один синдром из класса расстройств, называемых идио-патическим гипогонадотропным гипогонадизмом - идиопатический гипоталамичес-кий гипогонадизм (ИГГ). Он встречается с частотой 1/1000 мальчиков и 1/5000де-вочек. Классическая форма характеризуется гипогонадотропным гипогонадизмом с гипосмией или аносмией (отсутствие обоняния) и связывается с гипо- или аплазией других структур ринэнцефалона (например, расщепление губы или неба, врожденная глухота и цветная слепота). У мальчиков часто встречаются неопущение яичек и гинекомастия.
У мальчиков с синдромом Каллманна (или любого вида ИГГ) лечение тестостероном влияет на половое созревание и нормальный рост, в действительности, задержка полового созревания увеличивает окончательный рост взрослого человека. У таких больных для достижения оплодотворения, однако, применяется с хорошими результатами терапия обоими гонадотропинами (чХГ), а также периодическое введение ГРГ.

28. Как проводится длительная терапия тестостероном?


Мальчикам с первичным гипогонадизмом или гипогонадотропным гипогонадизмом, для которых оплодотворение не является немедленной проблемой, необходима длительная терапия тестостероном. Пока больной растет, особое внимание нужно обратить на темпы роста и костный возраст. Наиболее часто депо сложного эфира тестостерона (энантат или ципионат) создается дозой 25-50 мг каждые 3-4 недели в течение первых 1-2 лет лечения. На второй или третий год доза повышается до 50-100 мг ежесуточно каждые 3-4 недели. Поддерживающий уровень для взрослого - 200-300 мг внутримышечно каждые 3-4 недели. В Европе применялся оральный тестостерон ундеканоат, который давали 2-3 раза в день, результаты были неудовлетворительными. Продукты 17-а-акилаттестостерона орально активны, но потенциально гепатотоксичны. Накожный пластырь с тестостероном пока еще не дает удовлетворительных результатов и не производится промышленностью. Наиболее частым побочным эффектом терапии тестостероном у мужчин является гинекомастия из-за конверсии тестостерона в эстрадиол (эффект ароматазы). Могут наблюдаться также появление угрей, жирной кожи, 2-3% прибавления веса и 10-15%-ное снижение уровня холестерина ЛВП. Целью лечения является достижение половой зрелости при нормальных уровнях тестостерона на 6-8 день после каждой инъекции.

29. Могут ли девочки получать кратковременное лечение при задержке полового созревания?


Лечение задержки полового созревания у девочек является более спорным и менее частым. После тщательного начального обследования некоторые эндокринологи применяют низкие дозы конъюгата эстрогена (премарин 0,3 мг) или этинилэстрадиола 5-10 мкг в день в течение 3-4 месяцев. Затем терапию прекращают и исследуют объективные изменения. Кровотечения при отмене лечения после одного курса терапии эстрогенами бывают редко, но могут встречаться при последующих курсах. У более старших девочек с выраженными признаками полового созревания, но отсутствием менструаций один курс медроксипрогестерона (provera) часто назначают, чтобы стимулировать наступление кровотечения после прекращения лечения и успокоить и больную, и врача.

30. Как назначается безопасное длительное лечение эстрогенами?


Оральная терапия эстрогенами бывает успешной и проводится самыми низкими дозами, которые дают эффект. Следует избегать длительного лечения эстрогенами даже у девочек с отсутствием матки
В типичных случаях мы начинаем заместительную терапию только эстрогенами, либо этинилэстрадиолом (5-10 мкг), либо премарином (0,15-0,3 мг) ежедневно в течение 12-18 месяцев В этот момент мы снижаем дозу прогестерона циклически до появления менструации, используя комбинацию эстрогенов в течение 25 дней и добавляя provera 5-10 мг в течение последних 12 дней или назначая оральные контрацептивы В течение этих лет роста необходимо тщательно наблюдать за созреванием костей и ростом тела, хотя маловероятно, что малые дозы эстрогенов повлияют на окончательный рост взрослого