45. ГАЛАКТОРЕЯ


William J. Georgitis, M.D.


Причины

1. Какие гормоны необходимы для лактации?


Эстрогены и пролактин необходимы для продукции молока. Эстрогены способствуют пролиферации клеток и развитию протоков грудной железы. Уровень пролактина резко повышается при беременности, стимулируя дифференцировку долей железы для подготовки продукции молочного белка. Парадоксально высокие уровни эстрогена при беременности тормозят продукцию молока, но спустя 2-3 дня после родов лактация начинается, когда снижается уровень эстрогенов. Гормон роста, инсулин и кортизол служат необходимыми пермиссивными факторами роста клеток в культуре тканей грудной железы. Андрогены тормозят рост и дифференцировку грудных желез, поэтому галакторея редко обнаруживается у мужчин.

Рис. 6.8


Гормоны, необходимые для лактации Наиболее важные стимулирующие гормоны показаны жирными стрелками; гормоны пермиссивного действия - пунктиром; гормоны с предоминантной регулирующей ролью - точечными стрелками

2. Может ли отсутствие лактации и менструации после родов указывать на серьезные нарушения?


Неспособность к лактации и отсутствие менструации после родов может быть признаком синдрома Шихана. Послеродовый некроз гипофиза связывают с трудными родами, осложненными акушерским кровотечением и гипотензией. В США недостаточность гипофиза обычно ограничивается аденогипофизом, но при низком уровне развития акушерской службы отмечены случаи недостаточности вазопрессина, что указывает на поражение нейрогипофиза.

3. Как часто бывает галакторея?


Молокоподобное отделяемое из грудной железы небеременной женщины или секреция молока, длящаяся в течение 5 месяцев после того, как прекращено кормление ребенка, встречается довольно часто. Частота галактореи на протяжении всей жизни у здоровых женщин, как сообщается, бывает от 2 до 20%. Молоко не обнаруживается у здоровых небеременных женщин, у женщин в постменопаузальном возрасте, не получающих гормонзаместительную терапию, или мужчин.

4. Всегда ли секрет при галакторее подобен молоку?


Нет. Грудное молоко в основном представляет собой эмульсию жира и воды с более чем 100 известными компонентами. Так как количество жира меняется, то общий вид молока может варьировать от молокоподобно опалесцирующего до прозрачного. Микроскопическое исследование помогает в дифференциации истинной грудной секреции от секрета при галакторее путем выявления жировых частиц. Специальные методы окраски на жир или химический анализ на лактозу и специфические молочные белки не всегда необходим.

5. Всегда ли галакторея бывает двусторонней?


Галакторея может быть одно- или двусторонней. Хотя многие больные рассказывают о видимом истечении секрета или испачканной одежде, выраженная галакторея из одной молочной железы может быть показателем серьезного патологического состояния, такого как пролактинома, хотя небольшое количество серозного секрета наблюдается у большинства здоровых женщин, в прошлом имевших беременности.

6. Прост или сложен дифференциальный диагноз галактореи?


В действительности, дифференциальный диагноз галоактореи более сложен, чем может показаться на первый взгляд. Причины галактореи, не связанные с родами, нелегко выстроить в логическую и запоминающуюся схему. Некоторые схемы подразделяют возможные диагнозы по анатомической локализации, другие - по частоте случаев, третьи - по системам и признакам, таким как аменорея, или наличие и отсутствие гиперпролактинемии. Тщательное изучение вопроса обычно показывает, что логический подход каким-то образом выпадает перед завершением дифференциального диагноза. Во многих схемах дифференциальной диагностики, приведенных в статьях и учебниках, учитывается даже изменение пола. Я приношу свои извинения за еще одну попытку, отраженную в таблице, приведенной ниже, и приглашаю студентов-медиков, имеющих воображение, разработать эффективную мнемоническую схему причин галактореи.

Причины галактореи, не связанной с родами

Идиопатическая галакторея
Опухоли гипофиза
Пролактинома
Соматотропинома
Гипоталамические нарушения
Опухоли (краниофарингиома, менингиома)
Инфильтраты (саркоид, гистиоцитоз, метастазы)
Разрушение воронки (хирургическое, сдавление опухолью)
Лекарственные препараты
Психотропные (хлорпромазин)
Антигипертензивные (а-метилдофа)
Каннабиноиды (морфин)
Соединения эстрогенов (оральные контрацептивы)
Противорвотные (метоклопрамид)
Экстрагипофизарные эндокринопатии
Первичный гипотиреоз
Гипертиреоз
Болезнь Аддисона
Эндогенные эстрогены
Феминизирующая карцинома надпочечников
Рефлекторная активация
Сосание или механическая стимуляция грудных желез
Стимуляция грудного нерва (операции, ожоги, опоясывающий лишай, мастит)
Другие нарушения
Стресс
Синдром "пустого" турецкого седла
Почечная или печеночная недостаточность
Синдром поликистозных яичников

7. Какие лекарственные вещества вызывают галакторею?


Основной причиной являются психотропные средства. Наиболее часто это фенотиазины, трициклические антидепрессанты, галоперидол, бензодиазепины, бутирофеноны, амфетамины и ингибиторы моноаминоксидазы (МАО). Другими часто применяемыми средствами, вызывающими галакторею, являются циметидин, метоклопрамид, верапамил и эстрогены в различных комбинациях.

Обследование

8. Является ли существенным наличие или отсутствие менструации у женщин с галактореей?


Исчерпывающий анамнез менструальных циклов является важной частью обследования женщин с галактореей. Основной физиологической причиной галактореи, сопровождающей аменорею, является беременность. У женщины с галактореей и нормальными менструациями имеется 20%-ная вероятность опухоли гипофиза. Когда аменорея сопровождается галактореей, процент возрастает до 34% в соответствии с числом проведенных исследований. Кроме того, при имеющейся аменорее врач должен иметь в виду возможное бесплодие и ускоренную потерю массы кости (остеопороз) при гиперпролактинемическом гипогонадотропном гипогонадизме.

9. Какой процент женщин с повышением уровня сывороточного пролактина имеет галакторею?


При повышении уровня пролактина у 50-80% женщин наблюдается галакторея. Интересным фактом является потеря корреляции между степенью повышения уровня пролактина и объемом лактации. Тем не менее, абсолютный уровень пролактина может быть использован для расширения диагностических возможностей.

10. Какие уровни сывороточного пролактина имеют значение для выяснения причины галактореи?


Сывороточный пролактин - это полипептид, уровень которого колеблется в течение дня и реагирует на различные раздражители. Содержание его повышается после еды, после стрессов, таких как гипогликемия и судороги, после полового сношения или энергичной стимуляции сосков. Нормальные колебания уровней - до 20 нг/мл. Галакторея, вызванная лекарствами, связывается с нормальным или умеренным повышением количества пролактина, но применением лекарственных препаратов нельзя объяснить повышение его уровня свыше 100 нг/мл. Незначительная гиперпро-лактинемия может наблюдаться также при каких-либо процессах в гипофизе, гипоталамусе или параселлярных поражениях. Многие лекарственные препараты вызывают галакторею путем обычного механизма, состоящего в уменьшении дофаминергического торможения секреции пролактина. Возможно, что этот механизм объясняет, почему объемные поражения, которые сдавливают или разрушают нормальные гипоталамо-гипофизарно-ьные связи, приводят к гиперпролак-тинемии, сравнимой по величине с повышением уровня пролактина, обнаруживаемого при лекарственно-индуцированной галакторее.
При повышении содержания пролактина свыше 100 нг/мл частота обнаружения опухолей гипофиза пропорциональна степени гиперпролактинемии. Концентрации выше 300 нг/мл являются прямым указанием на пролактиному. Больные с уровнями пролактина от 100 до 300 нг/мл должны быть тщательно обследованы. Даже когда исследование турецкого седла не выявляет опухоли, больные, если их не лечить, нуждаются в длительном наблюдении, так как у большинства из них имеются скрытые микропролактиномы.

11. Следует ли включить в обследование какие-либо еще лабораторные тесты, помимо определения уровня пролактина?


Да. Необходимо определить содержание ТТГ. Первичный гипотиреоз может проявляться как синдром аменореи-галактореи с гиперплазией гипофиза, которая симулирует аденому гипофиза. В опубликованных сообщениях описаны больные с массивной гиперплазией гипофиза, которые обращаются с симптомами и признаками сдавления перекреста зрительных путей; гипотиреоз может быть недиагностированным. И гиперплазия гипофиза, и синдром аменореи-галактореи разрешаются при лечении тироксином. Таким образом, измерение уровней ТТГ до начала лечения - необходимый компонент при обследовании каждого больного при увеличении гипофиза и галакторее.

12. Может ли наблюдаться галакторея без избытка пролактина?


Да. У 1/3 женщин с акромегалией наблюдается галакторея из-за гиперпролактинемии, вызванной секрецией пролактина или разрушением ножки гипофиза. У некоторых больных, однако, наблюдаются нормальные уровни пролактина, а галакторея является результатом активации пролактиновых рецепторов грудных желез гормоном роста, который структурно сходен с пролактином.

13. Связана ли галакторея с увеличенным риском рака грудной железы?


Нет. Даже немолокоподобное отделяемое из грудной железы не всегда связано с раком. Для рака характерно обычно пальпируемое уплотнение. Даже кровянистая секреция грудной железы бывает чаще при доброкачественных состояниях, чем при раке. Некоторые доказательства свидетельствуют о том, что риск рака грудной железы снижается у женщин, имевших лактацию в прошлом, в период, предшествующий менопаузе.

Лечение

14. Какого класса препараты наиболее эффективны в уменьшении галактореи?


Стимуляторы дофамина, такие как бромокриптин, перголид и новые средства, находящиеся в стадии исследований, резко снижают секрецию пролактина и поэтому уменьшают или прекращают лактацию.

15. Как быстро бромокриптин тормозит послеродовую лактацию?


Если все имеющееся молоко удалить с помощью молокоотсоса перед применением бромокриптина, молока не будет в течение 4-6 часов. Послеродовое лечение необходимо продолжать в течение 10-14 дней для предотвращения реактивного увеличения грудной железы.

16. Существуют ли другие эффективные средства подавления лактации?


В 1930 г. эффективно использовались эстрогены. До 1930 г. были попытки применения обычных, относительно неэфффективных мер, таких как бинтование грудных желез, диуретики и слабительные. Альтернативой бромокриптину является этинил-эстрадиол, 2,5 мг 3 раза в день в течение 5 дней. Эстрогены не дают эффекта в 10-20% случаев, а бромокриптин достоверно более эффективен в подавлении физиологической галактореи.

17. Как часто встречаются побочные эффекты лечения физиологической лактации бромокриптином?


У 1/3 леченных больных отмечается один или более побочных эффектов, обычно незначительных или умеренных. Наиболее частыми являются головная боль, головокружение, тошнота, рвота, утомление, диарея и болезненные спазмы. Серьезные осложнения, такие как инсульт, судороги и обмороки, описаны, но, к счастью, встречаются редко. Феномен "первой дозы" наблюдается у 1% больных.

18. К какой группе химических препаратов относится бромокриптин?


Бромокриптин является полусинтетическим алкалоидом спорыньи, который действует как стимулятор дофамина и подавляет секрецию пролактина. Как можно ожидать из его действия на рецепторы дофамина, бромокриптин применяется не только для лечения гиперпролактинемии или галактореи. Перечисление дано в порядке уменьшения эффективности: препарат используется для подавления секреции гормона роста и пролактина при акромегалии, уменьшения размеров нефункционирующей опухоли гипофиза и для облегчения расстройств движения при паркинсонизме. У группы препаратов-алкалоидов спорыньи богатое историческое прошлое.
Алкалоиды спорыньи были выделены из грибка Claviceps purpurea, плесени, которая поражает различные злаки. Скопление спор грибка на загрязненной ржи образует грязно-черные пятна. Контакт с вазоактивными алкалоидами спорыньи может приводить к патологическим состояниям. Классическим проявлением эрготизма, описанным еще в древности, была ишемическая гангрена. Некоторые несчастные жертвы, которые употребили пищевые продукты, приготовленные из заплесневевшего зерна, страдали от бескровной аутоампутации почерневших конечностей; грудные дети пораженных матерей иногда умирали от недостатка грудного молока. Конечности пораженных людей, казалось, превращались в уголь, как если бы они были сожжены огнем. Паломничество к часовне Святого Антония приводило к чудесному выздоровлению некоторых жертв. Такое выздоровление, несомненно, было результатом выделения токсина благодаря нераспознанному в то время влиянию тщательного выбора целебных продуктов питания при путешествии в часовню. В результате это поражение стали называть огнем Святого Антония. Потенциальные вазоактивные свойства бромокриптина по сравнению с его предшественником алкалоидом спорыньи были существенно снижены путем изменения структуры препарата, чтобы придать ему специфичность к рецепторам дофамина. В результате этого сосудистые спазмы наблюдаются редко.